Carbamazepin

Anwendungsgebiete

Carbamazepin ist ein Wirkstoff, der gemäß § 1 i. V. m. Anlage 1 Arzneimittelverschreibungsverordnung nur in verschreibungspflichtigen Arzneimitteln nach ärztlicher Verordnung an Patienten ausgegeben werden darf.

Im Umfeld “Depression” wird Carbamazepin in drei Anwendungsfällen zur prophylaktischen Therapie manisch-depressiver Phasen eingesetzt:

  • wenn eine Therapie mit Lithium versagt hat
  • wenn ein Patient unter Lithium-Therapie schnelle Phasenwechsel erlebte
  • wenn die Lithium-Therapie kontraindiziert ist (nicht mit Lithium behandelt werden darf)

In der Akut-Therapie von Manien und schizomanischen Episoden und in der Phasenprophylaxe schizoaffektiver und bipolarer Störungen wird Carbamazepin gerade in zunehmendem Maß von moderneren Medikamenten verdrängt. In der Therapie von Borderline-Persönlichkeitsstörungen kann Carbamazepin bei starken Stimmungsschwankungen und Autoaggressionen eingesetzt werden.

Weitere Anwendungsgebiete sind:

  • Therapie einer Trigeminus-Neuralgie
  • Therapie genuiner Glossopharyngeus-Neuralgien (anfallartige Schmerzen im Bereich des Zungen-Rachen-Nervs) und schmerzhafter diabetischer Neuropathien; Carbamazepin wird häufig als Koanalgetikum bei neuropathischen Schmerzen eingesetzt
  • Therapie nichtepileptische Anfälle bei Multipler Sklerose (paroxysmale Dysarthrie und Ataxie, tonische Anfälle, paroxysmale Parästhesien, Schmerzanfälle, Trigeminus-Neuralgie)
  • Zur Verhütung von Anfällen beim Alkoholentzugssyndrom und zum Schutz vor Entzugsanfällen im Benzodiazepinentzug

Im Off-Label-Use findet Carbamazepin in der Behandlung des Diabetes insipidus (Hormonmangelerkrankung mit Harnkonzentrationsstörung) und des Hemispasmus facialis (krankhafte Verkrampfung der Gesichtsmuskulatur) Anwendung.

 

Kurze Geschichte von Carbamazepin

Carbamazepin ist ein rund 60 Jahre alter Arzneistoff, der zur Zeit seiner Entwicklung zusammen mit anderen Neuentwicklungen eine Wende in der Behandlung des “uralten Leidens” Epilepsie einläutete.

Zwei Forscher der Schweizer J.R. Geigy AG, Walter Schindler und Hans Blattner, waren Mitte der 1950er Jahre auf der Suche nach neuen Neuroleptika, um die bisherigen nebenwirkungsreichen und nicht immer wirksamen Antiepileptika zu ergänzen. Sie experimentierten dazu mit Chlorpromazin, dem ersten, 1950 entwickelten Arzneistoff aus der Gruppe der Neuroleptika (der das Fundament der modernen Psychopharmaka-Therapie legte). Ausgehend von dieser neuen Substanz gelang Schindler und Blattner 1957 die Synthese von Carbamazepin. Fünf Jahre danach wurde Carbamazepin in die Epilepsie-Therapie eingeführt, zusammen mit den 1961 entwickelten Benzodiazepinen und der schon 1881 synthetisierten Valproinsäure, deren antikonvulsive Eigenschaften erst 1963 nachgewiesen wurden.

Carbamazepin wurde im deutschsprachigen Raum Mitte der 1960er Jahre direkt von der J.R. Geigy AG zugelassen. In der Schweiz und in Österreich erhielt das Original-Medikament den Markennamen Tegretol, als Warenzeichen in Deutschland wurde der Name Tegretal gewählt.

Die J.R. Geigy AG fusionierte 1970 mit Ciba (zum Firmennamen gewordene Abkürzung der Gesellschaft für Chemische Industrie Basel) zum Pharma- und Chemieunternehmen Ciba-Geigy AG. 1996 fusionierte die Ciba-Geigy AG mit dem ebenfalls in Basel ansässigen Chemieunternehmen Sandoz AG. Aus dieser Fusion entstand das Biotechnologie- und Pharmaunternehmen Novartis AG, das auch heute noch seinen Sitz in Basel hat und auch heute noch die Original-Medikamente Tegretol undTegretal produziert.

Da das Patent für dieses Antiepileptikum mit antimanischer Wirkung jedoch lange ausgelaufen ist, wird Carbamazepin außerdem unter diversen Handelsnamen wie Carbaflux, Carbagamma, Carsol, Deleptin, Finlepsin, Neurotop und Timonil vertrieben; darüber hinaus sind in Deutschland eine ganze Reihe von Generika auf dem Markt.

Insgesamt sind in Deutschland 39 Medikamente mit dem Wirkstoff Carbamazepin zugelassen – ggf. wichtig für den Patienten, weil die Austauschbarkeit von Markenpräparaten durch Generika in der antiepileptischen Therapie seit Jahren kontrovers diskutiert wird. Es existieren Empfehlungen von Fachgesellschaften, bei Carbamazepin einen Präparatewechsel zu vermeiden. Hier ein Überblick über die Diskussion: www.arznei-telegramm.de/html/2013_05/1305044_01.html; der behandelnde Arzt kann Auskunft darüber geben, ob und inwieweit die Diskussion therapeutische Anwendungen im Bereich Depression berührt.

 

Wirkung / Wirkstoff

Carbamazepin ähnelt in seiner chemischen Struktur dem Dibenzazepin Imipramin und wird deshalb chemisch zur Klasse der Dibenzazepine gezählt.

Trotz der langen Geschichte des Wirkstoffs ist der Wirkmechanismus noch nicht vollständig aufgeklärt.

Die allgemein vertretene Annahme ist, dass Carbamazepin die (spannungsabhängigen) Natriumkanäle in den Nervenzellen-Axonen blockiert, was sich auf die Erregungsausbreitung auswirkt und membranstabilisierende Effekt hervorruft.

Dibenzazepine werden als Antikonvulsiva und trizyklische Antidepressiva eingesetzt (Imipramin gehört zu den trizyklischen Antidepressiva), was die Wirkung von Carbamazepin auch im therapeutischen Umfeld der Depression erklärt.

Allerdings wird der im engeren Sinne als Antikonvulsivum zugelassene Wirkstoff Carbamazepin im Vergleich zu den anderen Mood-Stabilizern (Stimmungsstabilisatoren) heute nur noch selten in diesem Bereich eingesetzt.

In den Leitlinien zur Behandlung der unipolaren Depression wird Carbamazepin ausdrücklich nur als nachrangige Alternative bei Unverträglichkeit bzw. nicht ausreichendem Ansprechen auf die ansonsten weitgehend überlegenen Lithium-Therapie empfohlen. Auch bei therapieresistenter Depression könne ein Versuch der Wirksamkeits-Steigerung anderer Antidepressiva mittels Carbamazepin nicht als Routineeinsatz empfohlen werden.

 

Wirkungseintritt

Da Carbamazepin langsam eingeschlichen wird, kann es eine Weile dauern, bis sich die ersten Wirkungen der Therapie zeigen.

Zunächst wird Carbamazepin recht langsam aus dem Gastrointestinaltrakt resorbiert (Resorptionshalbwertszeit: 8,5 Stunden), dann muss nach Beginn der Therapie erst ein sogenannter Steady state erreicht werden. Wenn ein systemisch aktives Medikament mehrfach verabreicht wird, läuft folgendes Szenario ab: Der erste Wirkstoff gelangt in den Blutkreislauf, wirkt am Wirkort und wird der Ausscheidung zugeführt. Die nächste Dosis wird verabreicht, bevor die Plasmakonzentration unter die minimal therapeutisch wirksame Konzentration gefallen ist. Wenn die Einnahme in regelmässigen Abständen wiederholt wird, sorgt das nach einer Weile dafür, dass im Organismus konstant eine therapeutisch aktive Konzentration des Wirkstoffs zur Verfügung steht, dieser Gleichgewichtszustand wird Steady state genannt.

Bis bei der Gabe von Carbamazepin dieser Steady state erreicht ist, dauert es 2 bis 8 Tage. Bei einigen Indikationen wird der Wirkungseintritt auch nach der Plasmakonzentration beurteilt, wobei der therapeutisch wirksame Plasmaspiegel bei 4 – 12 mg/l, aber auch bei 5 – 18 mg/l liegen kann. Das ergibt bei einer Nebenwirkungsschwelle von 8 – 9 mg/l Plasmaspiegel und einer toxischen Schwelle von 20 mg/l Plasmaspiegel eine so enge therapeutische Breite, der so viele Anwendungsmöglichkeiten gegenüberstehen, dass der angestrebte Plasmaspiegel und zu erwartende Wirkungseintritt individuell mit dem Arzt besprochen werden muss (der nach Kontrolle des Plasmaspiegels dann auch ggf. die Dosis anpasst).

 

Nebenwirkungen

Wie jedes Medikament, das Wirkungen zeigt, kann Carbamazepin auch eine ganze Reihe Nebenwirkungen (unerwünschter Wirkungen) verursachen; hier ein Überblick nach Häufigkeit:

  • Sehr häufig sind dämpfende Wirkungen auf das zentrale Nervensystem bis hin zu Schläfrigkeit, Gleichgewichtsstörungen und die vorübergehende, gutartige Verminderungen der weißen Blutkörperchen
  • Häufig kommt es zu allergischen Hautreaktionen, Appetitlosigkeit, Erbrechen, Mundtrockenheit, Übelkeit, Thrombopenie (Verringerung der Blutplättchenzahl), vermindertem Natriumgehalt des Blutes
  • Gelegentlich treten Bewegungsstörungen, Gewichtszunahme, Herzrhythmusstörungen, Kopfschmerzen, Verlangsamung der Herzfrequenz, Verwirrtheitszustände, Wassereinlagerungen auf

Manchmal bezeichnen die Nebenwirkungen nur eine Art “Gewöhnungssituation” des Körpers, treten also vor allem bei Behandlungsbeginn auf und verschwinden nach einigen Tagen von alleine; dieses Phänomen soll bei Carbamazepin häufig zu beobachten sein.

Ob Nebenwirkungen auftreten, hängt sonst zum überwiegenden Teil von der Dosis ab – die dann angepasst werden muss, die in Studien mit im Vergleich zur Bevölkerung naturgemäß sehr wenigen Patienten ermittelten Dosis-Empfehlungen sind letztlich nicht mehr als “Dosis-Vorschläge”. Die Ursachen für die restlichen Nebenwirkungen, die die häufigen und gemeinhin erträglichen “Unmutserscheinungen des Körpers” übersteigen, sind im speziellen Stoffwechsel des Patienten zu suchen. Heute wird deshalb empfohlen, vor der Verordnung von Carbamazepin einen Gentest durchzuführen, weil bestimmte Nebenwirkungen bei bestimmten Genvariationen gehäuft auftreten.

Weitere seltene und sehr seltene Nebenwirkungen, die im Beipackzettel gelistet werden, betreffen gewöhnlich nur die Patienten, die in der betreffenden Richtung bereits vorbelastet sind. Der jeweils neueste Stand der verfügbaren Informationen zu den Nebenwirkungen von Carbamazepin wird in der Gebrauchsinformation (dem Beipackzettel) zur Verfügung gestellt. Deshalb ist es so wichtig, diese Nebenwirkungen auch immer wirklich konzentriert durchzulesen.

Denn die langen Aufzählungen von Nebenwirkungen entstehen nicht, weil jede Nebenwirkung bei jedem Patient eintritt. Sondern weil auch die möglichen unangenehmen Wirkungen von Medikamenten heute derart gut untersucht sind, dass auch Patienten mit mehreren Krankheiten durch Anpassung von Therapie oder Dosis so behandelt werden können, dass sie kaum unter irgendwelchen Nebenwirkungen leiden müssen. Dazu kommt es allerdings auf die Mitarbeit des Patienten an, hier die aktuell beim Deutschen Institut für Medizinische Dokumentation und Information hinterlegte Gebrauchsinformation zur eigenen Vorabinformation: https://portal.dimdi.de/amispb/doc/2019/07/15/2114005/O23b22d91ae154afc9b9fa346cf5c8cea.pdf.

 

Gegenanzeigen

In folgenden Fällen sollte Carbamazepin nicht eingenommen werden:

  • In und kurz vor der Schwangerschaft, Carbamazepin zeigt teratogene Wirkung und kann beim Ungeborenen Fehlbildungen wie Spaltbildungen der Wirbelsäule (Spina bifida, “offener Rücken”) verursachen
  • Nach neueren Untersuchungen ist das Risiko für das Auftreten großer Fehlbildungen nur geringfügig erhöht, Carbamazepin sollte in der Schwangerschaft aber nur nach besonders sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung verordnet werden
  • Bei Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder ähnliche Medikamente (z. B. andere trizyklische Antidepressiva) oder einen der sonstigen Bestandteile des Medikaments
  • Bei Knochenmarkschädigung und/oder Knochenmarkdepression in der Vergangenheit
  • Bei Vorliegen von Reizleitungsstörungen des Herzens
  • Bei Einnahme von Monoaminoxidase-Hemmern

Der Beipackzettel nennt unter der Überschrift “Besondere Warnhinweise” weiter einige Reihe Beschwerden und Zustände, in denen die Anwendung von Carbamazepin nur unter besonderen Vorsichtsmaßnahmen, besonderer ärztlicher Überwachung und besonders strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen sollte.

 

Wechselwirkungen

Carbamazepin wird über das Cytochrom-P-450-System in der Leber verarbeitet. Von diesem Enzymsystem ist vor allem das Isoenzym CYP3A4 involviert. Die Konzentration anderer Substanzen, die hauptsächlich über CYP3A4 verarbeitet werden, kann also durch die Einnahme von Carbamazepin verringert werden, so dass diese Medikamente im schlimmsten Fall unwirksam werden können.

Diese potentielle Wirksamkeitsminderung durch Carbamazepin betrifft eine unglaublich lange Reihe von Medikamenten, hier die betroffenen Medikamenten-Gruppen:

  • Andere Antikonvulsiva
  • Anti-Pilz-Medikamente
  • Antidepressiva
  • Antivirale Medikamente
  • Blutverdünnende Medikamente
  • Entzündungshemmende Medikamente
  • Gewisse Antibiotika
  • Herz-Kreislauf-Medikamente
  • Immunsuppressiva
  • Kortison-Medikamente
  • Medikamente gegen Übelkeit
  • Medikamente gegen Angststörungen
  • Medikamente gegen Asthma
  • Medikamente gegen Krebs
  • Mittel zur Therapie der erektilen Dysfunktion
  • Schilddrüsenhormone
  • Schmerzmittel
  • Typische und atypische Neuroleptika
  • Verhütungsmittel
  • Wurmmittel und einige sonstige Medikamente

Auf der anderen Seite können Medikamente, die über die gleichen Stoffwechselwege wie Carbamazepin verarbeitet werden, auch dafür sorgen, dass im Körper geringere Konzentrationen von Carbamazepin verfügbar sind. Die Liste der Substanzen, die die Carbamazepin-Konzentration verringern können, ist fast ebenso lang und umfasst neben Antiepileptika, Tuberkulosemittel und Medikamenten zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, Hauterkrankungen, Krebserkrankungen auch das pflanzliche Johanniskraut.

Aber auch andere Phase-I- und Phase-II-Enzymsysteme der Leber werden durch Carbamazepin angesprochen, so dass sich Wechselwirkungen mit weiteren Medikamenten ergeben können. Die Dosis von Medikamenten, die durch Carbamazepin beeinflusst werden oder Carbamazepin beeinflussen, muss ggf. vom Arzt so angepasst werden, dass alle Medikamente bezogen auf den individuellen Patienten am besten zur Wirkung kommen.

Weil die Wechselwirkungen von Carbamazepin auf und durch andere Medikamente heute so gut untersucht sind, sollten sich Patienten unter Mehrfach-Medikation am besten schon vorab informieren, ob ihre anderen Medikamente mit Carbamazepin in Konflikt treten können (die Gebrauchsinformation zu Carbamazepin wurde oben bereits verlinkt).

Da die Erforschung der Wechselwirkungen außerdem ständig ergänzt wird, sollte jeder Patient einen Zettel mit allen eingenommenen Medikamenten mit zum Arzt nehmen und vor Verschreibung eines neuen Medikaments mit diesem abgleichen.

Weiterhin kann Carbamazepin die Alkohol-Verträglichkeit mindern, Alkohol sollte deshalb während einer Carbamazepin-Therapie gemieden werden.

 

Dosierung

Da Carbamazepin bei einer Fülle von Beschwerden zum Einsatz kommen kann, enthält die Gebrauchsinformation zu Carbamazepin nicht eine Dosierung, sondern ein ganzes Dosierung-Schema mit den für die jeweiligen Anwendungsfälle empfohlenen Dosierungen.

Zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen wird folgende Dosierung empfohlen:

Als Anfangsdosis 1- bis 2-mal täglich 1 Tablette mit 200 bzw. 400 mg Carbamazepin.

Diese Anfangsdosis erweist sich in der Regel auch als ausreichende Erhaltungsdosis.
Sollte das nicht so sein, kann die Dosis in Rücksprache mit dem Arzt auf bis zu 4 Tabletten, also 800 mg Carbamazepin) täglich erhöht werden.

Diese höhere Dosierung sollte dann auf 3 bis 4 Einnahmen pro Tag aufgeteilt werden.

Weil Nebenwirkungen vor allem bei Beginn der Therapie auftreten, sollte Carbamazepin zu Beginn langsam in der Dosis gesteigert werden (eingeschlichen werden). Während der Therapie sollte die Dosis zur Aktivierung des Leberstoffwechsels regelmäßig angepasst werden, außerdem werden u. a. zur Vermeidung von Nebenwirkungen monatliche Kontrolluntersuchungen empfohlen. Auch der vorliegende Carbamazepin-Spiegel sollte regelmäßig kontrolliert werden, weil die zentralnervösen und vegetativen Nebenwirkungen eine sorgfältige klinische Beobachtung erfordern.

 

Carbamazepin absetzen

Carbamazepin wird gewöhnlich als Langzeittherapie angewendet, wobei sich die genaue Anwendungsdauer nach der jeweiligen Indikation richtet und auch die individuelle Reaktion des Patienten berücksichtigt.

Deshalb darf Carbamazepin in allen Anwendungsfällen nicht eigenmächtig durch den Patienten abgesetzt werden; wann und wie abgesetzt wird, muss immer der Arzt entscheiden.

Das Absetzen erfolgt immer in schrittweiser Dosisreduktion (Ausschleichen des Medikaments); dieses Ausschleichen kann bei Langzeit-Behandlungen wie dem Einsatz zur Prophylaxe manisch-depressiver Phasen in Einzelfällen bis zu zwei Jahren dauern.

Natürlich nicht in jedem Fall, die empfohlene Ausschleich-Länge hängt sehr davon ab, gegen welche Beschwerden Carbamazepin zur Anwendung kommt. Wird Carbamazepin zur Neuralgie-Behandlung eingesetzt, wird der Wirkstoff gewöhnlich über eine für Schmerzfreiheit gerade noch ausreichende Erhaltungsdosis ausgeschlichen, die im Laufe einiger Wochen vorsichtig reduziert wird. Für die Behandlung von Schmerzen bei diabetischer Neuropathie und nichtepileptischer Anfälle bei Multipler Sklerose gilt ähnliches; wurde Carbamazepin zur Anfallsverhütung bei Alkohol- oder Benzodiazepinentzug eingesetzt, kann die Therapie gewöhnlich mit 7 bis 10 Tagen Ausschleichen beendet werden.

 

Erfahrungen mit Carbamazepin

Unter www.sanego.de/Medikamente/Tegretal sind bisher rund 50 Patientenberichte zu Tegretal aufgelaufen, das im Durchschnitt mit 7.0 von 10 möglichen Punkten bewertet wird. Die Wirksamkeit wird mit gut beurteilt, die Verträglichkeit mit befriedigend; als häufigste Nebenwirkung wird von 34 % Müdigkeit angegeben, die nächst große Gruppe von 24 % bemerkte keine Nebenwirkungen.

Zur Orientierung sicher gut und im Fall von Carbamazepin auch beruhigend, aber Sie sollten auch nicht vergessen, mit Ihrem Arzt über die Erfahrungen mit Carbamazepin zu reden. Die Berichte im Internet betreffen nur einen Bruchteil der Verordnungen, erfahrene Ärzte haben schon lange Erfahrungen mit Carbamazepin gesammelt, bevor es das Internet gab.